Из журнала: Journal of Chemical Healt & Safety, March/April 2013, pp. 1-6.
Gyorgy Dorman, Laszlo Kocsis, Richard Jones, Ferenc Darvas
НАСТОЛЬНЫЙ РЕАКТОР НЕПРЕРЫВНОГО ПОТОКА: РЕШЕНИЕ ВОПРОСА ТЕХНИКИ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ГИДРИРОВАНИИ
Эта статья представляет собой доклад о настольном проточном реакторе гидрирования (H-Cube вместе с его новой версией: H-Cube Pro) и его безопасного применения в химических лабораториях. В реакторах объединена эндогенная выработка водорода из электролиза воды с непрерывной проточной системой. Эта система включает значительные достижения в реакторе гидрогенизации с точки зрения безопасности, скорости реакции, а также эффективности оптимизации осуществления реакции. Несколько реакций гидрирования, которые обычно избегают в современных лабораториях, либо исключительно по соображениям безопасности (нанесение пирофорных катализаторов или взрывоопасных реагентов) или потому, что стандартный набор оборудование имеет трудность в достижении высокой температуры и давления. Решение этих проблем может открыть большую возможность для химиков при разработке способов получения новых соединений.
ВВЕДЕНИЕ
Важность процессов гидрирования широко признана в фармацевтической, агрохимической и тонкой химической промышленности. Синтез около 25% существующих препаратов, так и клинических лекарств-кандидатов содержит, по крайней мере, один этап гидрогенизации в их синтезе (HTTP://integrity.thomson-pharma.com). Каталитическое гетерогенное гидрирование является одним из методов, наиболее важным и широко распространенных в восстановлении функциональных групп. Даже с развитием гомогенного катализа, использование гетерогенных катализаторов все же предпочтительнее и имеет много преимуществ по сравнению с их однородными аналогами: легкая работа в эксплуатации, меньшее загрязнение в продуктах и минимизация побочных продуктов. В химии потока используются патроны, заполненные гетерогенизированными катализаторами, что обеспечивает повторное использование катализаторов, и позволяет легко и безопасно транспортировать дорогие, токсичные и взрывоопасные вещества. Еще одно преимущество таких систем состоит в том, что отравление катализатора, а также побочные реакции сведены к минимуму за счет немедленного удаления продукта из зоны реактора. Кроме того, в таких картриджах, футерированных катализаторами, высокая поверхностная активность к объему ускоряет скорость реакции и увеличивает конверсию исходных соединений.
Проблемы безопасности гидрирования в химической промышленности были хорошо описаны ранее. Ограничения гетерогенного гидрирования связаны с реакторами, процессами, материалами и реагентами, используемыми для проведения гидрогенизации. Добавление и фильтрация пирофорных катализаторов, насыщенных водородом, таких как никель Ренея, в горючих растворителях создают угрозу безопасности, им присущих. Использование баллонов водорода ограничивает возможность гидрогенизации без специально оборудованных объектов. При анализе реакционной смеси для получения аналитических образцов реакция должна быть остановлена, давление сброшено и охлаждена реакционная масса. Быстрая идентификация для снижения выхода побочных соединений, таким образом, затрудняется. Смешивание трех фаз может быть низким, что приводит к низкой скорости реакции. Кроме того, высокая температура (>100оС) и давление (>50 бар) – это условия, которые также представляют угрозу безопасности.
РЕШЕНИЕ: Настольный реактор непрерывного потока
Новое направление гетерогенных каталитических систем гидрирования в потоке были разработаны и стали коммерчески доступны, что позволяет преодолеть угрозу безопасности, используя в потоке смесь вещества в растворителе и газа через иммобилизованный катализатор, содержащего микро-каналы или картридж в сочетании с местом выделения водорода. Микро-реактор (картридж) также предназначен для повышения эффективности смешивания газовой фазы, жидкой фазы исходного соединения и твердой фазы катализатора. Для лабораторных экспериментов, гидрирование в непрерывном потоке осуществляемое в картридже с катализатором, на основе коммерчески доступной настольной системы реактора непрерывного потока вызывает повышенный интерес за последние несколько лет как в промышленности, так и в научных кругах.
Рисунок 1 – Настольный реактор высокого давления H-Cube Pro
Прибор компактен, гидрогенизатор высокого давления (рис 1) выполнен на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии, как платформы для восстановления исходного соединения, что позволяет осуществлять гетерогенное гидрирования при температуре до 150°C и давления водорода до 100 бар при скорости потока от 0,1 до 3 мл/мин. Электролитическое разложение дистиллированной воды обеспечивает генерацию необходимого количества водорода в ячейке, который затем полностью используется в реакциях гидрирования (например, восстановление олефинов, восстановительного расщепления бензильных групп и т.д.), предотвращая таким образом потенциально опасные события. Сменный картридж, содержащий гетерогенный катализатор в системе, позволяет обеспечивать равномерный поток субстрата (в смеси с водородом) облегчает работу каталитического процесса реакции, минуя стадию фильтрации катализатора. Используют размер частиц катализатора в пределах от 30 до 40 мкм, что позволяет поддерживать равномерный поток реакционной массы и давление через колонку катализатора. Субстрат/водородная смесь проходя через уплотненный слой катализатора позволяет обеспечить высокое отношение активной площади катализатора к количеству водорода и исходного соединения. Изменение параметров реакции в режиме реального времени (температура, давление и скорость потока) облегчает процесс оптимизации осуществления процесса. Кроме того, прибор может быть использован в сочетании с подходящими роботизированными платформами, позволяя автоматизировать получение различных соединений и сбор фракций, особенно в контексте синтеза библиотек соединений и открытия новых лекарств.
Основные свойства настольных проточных реакторов, связанных с безопасностью
ГЕНЕРАЦИЯ ВОДОРОДА
Водород получают путем электролиза деионизованной воды. Анодная часть электролитической ячейки заполнена водой и протоны мигрируют к катоду под действием тока, где они восстанавливаются с образованием газообразного водорода. Весь необходимый водород генерируется in situ для непосредственного осуществления реакции. Диффузия пузырьков в потоке растворителя обеспечивает достаточно эффективное смешивание двух фаз.
РЕАКЦИОННАЯ ЗОНА
Реакционная линия состоит из PEEK (полиэфирэфиркетоновой) трубы или из нержавеющей стали (0,5 мм внутренний диаметр), соединенной с помощью стандартных для ВЭЖХ соединений. После того, как субстрат поступает в реакционную линию происходит смешение с водородом в смесителе. Газовая смесь с растворителем проходят через детектор пузырьков, который определяет, есть ли водород в потоке, а затем в нагревателе. Картридж катализатора вставляют в нагревательный блок. Каталитические картриджи представляют собой трубки из нержавеющей стали длиной 30 или 70 мм и внутренним диаметром 4 мм, которые содержат примерно 140 или 300 мг катализатора.
Основными типами катализаторов, которые могут быть использованы, являются: Pd/C (5, 10 и 20%); Pt/C; Rh/C, никель Ренея и кобальт Ренея. Каталитические картриджи имеют ряд преимуществ по сравнению с обычным катализатором, используемым в виде порошка. Катализатор картриджа существенно уменьшает возможность контакта с человеком, что в свою очередь снижает риски, связанные с обработкой пирофорных катализаторов. Процесс гидрогенизации имеет место исключительно внутри картриджа. Смесь субстрат/водород протекает через микроканалы внутри катализатора. Активное соотношение площади катализатора к водороду и исходному соединению очень высокая, что приводит к увеличению скоростей реакций. Подробное описание приводится на сайте компании ThalesNano (www.thalesnano.com).
СОБЛЮДЕНИЕ NFPA 45
Настольные реакторы непрерывного потока выполнены с выполнением мер пожарной безопасности, перечисленные в стандартных правилах техники безопасности (NFPA — национальная противопожарная защитная организация. Стандарт пожарной защиты для лабораторий, использующих химические вещества). Реакционная зона системы — 0,276 мл. Чрезвычайно низкий объем соответствует требованиям NFPA 45.
Согласно приложения C, части С.5.3, пункты 5) и 6), где опасность может быть уменьшена следующим путём:
- ограничение количества горючих или химически активных веществ, используемых в эксперименте;
- ограничение количеств реагентов с неизвестными свойствами суммарного количества до грамма, хорошо известных промежуточных и конечных продуктов.
Общая процедура гидрирования в системе непрерывного потока
Исходный раствор соединения (0.01…0.2 M) вводится в проточный реактор наряду с чистым растворителем из стеклянной виалы. Параметры реакции (температура, скорость потока и давление водорода) устанавливают в проточном реакторе с необходимым картриджем и начинают введение в систему чистого растворителя до установки в системе заданных параметров реакции. Затем, начинают вводить раствор исходного реагента (реагентов). Ход реакции определяют при помощи данных ВЭЖХ или ГХ. Для препаративной наработки целевого соединения сбор целевого соединения начинают через 5 мин после прохождения раствора через катализатор системы. Упаривание растворителя позволяет получить целевой продукт (Таблица 1).
Примеры селективного гидрирования
Типовые реакции гидрирования в лаборатории органического синтеза
Существует множество стандартных реакций гидрирования, приведённых в таблице 1.
Использование бензильной и безилоксикарбонильной группы в качестве защитной группы является важным достижением в хемо- и региоселективности (пример 1). Связь C-N или C-O могут быть легко расщеплены в присутствии металлического катализатора и водорода. Например, триптамин с бензилоксикарбонильной группой может быть гидрогенизирован при помощи проточного реактора. Гидрогенизация N-бензилоксикарбонилтриптамина проходит гладко при 60°C и 1 атм с количественным выходом.
Восстановление двойных связей (Пример 2). Двойные связи С=С легко гидрируются, если не содержат множества заместителей и стерических затруднений. Использование высоких температур и/или давления может увеличить реакционную способность в сложных случаях, упоминавшихся выше. Восстановление 1 ммоль транс,транс-1,4-дифенил-1,3-бутадиена осуществляется с выходом 96% в проточном реакторе в течение 10 мин при использовании картриджа на основе 10%-ного Pd/C при комнатной температуре и давлении 30 атм.
Высокая температура/высокое давление при гидрировании с использованием пирофорного катализатора (например, никель Ренея)
Восстановление производных пиридина (пример 3, 4). Синтез производных пиперидина часто включает в себя реакцию циклизации, однако когда в качестве исходного соединения используются производные пиридина широко используется распространенный синтетический путь гидрогенизации катализом металлами.
Для того, чтобы осуществить восстановление ароматических циклов необходимо поднять температуру, увеличить давление вводимого водорода и время осуществления реакции. α‑Пиколин гидрируется до 2-метилпиперидина с полной конверсией при температуре 100оС и давлении 100 атм в картридже с никелем Ренея.
Так же производные эфиров никотиновой кислоты являются важными полупродуктами в получении гербицидов, анти-гистаминных препаратов и лекарств для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, могут быть получены восстановлением пиридинового цикла при более высоких температурах и давлении. Например, ароматические пиридины с карбэтокси-группой были восстановлены до производных пиперидина при использовании в качестве катализатора в картридже — 20% Pd(OH)2/C в уксусной кислоте (водн., 96%) при 70°C и давлении 70 атм при скорости потока 1мл/мин и концентрации исходного пиридина 0,05М. Согласно данных спектров ЯМР чистота получаемых продуктов >95%, в то время как конверсия довольно сложного для восстановления субстрата составила около 70%.
Таблица 1 — Примеры реакций селективного гидрирования
Гидрирование различных производных пиридинов было также исследовано группой проф. Каппе университета Граз, использовавшие различные каталитические картриджи (на основе Pt, Pd, Rh) и условия осуществления реакции в проточном реакторе. Работа по оптимизации параметров осуществления реакции 7-ми различных пиридинов в качестве исходных соединений показала, что наиболее оптимальными условиями являются: давление 30…80 атм, температура 60…80оС и скорость потока – 0,5 мл/мин.
Гидрирование D-глюкозы (пример 5). Гидрирование D-глюкозы является важным процессом в получении D-сорбита как искусственного подсластителя и как ключевого прекурсора в получении множества веществ необходимых в промышленности. Благодаря гидрированию D-глюкозы в потоке удается получать продукт восстановления с полной конверсией при использовании картриджа длиной 70 мм, включающего никель Ренея. Оптимальными условиями оказались: 150оС, давление водорода 90 атм и скорость потока до 3 мл/мин. При этом в качестве растворителя используется вода, а концентрация исходного соединения была увеличена до 0,4М.
Восстановление нитрилов (пример 6). Восстановление нитрилов в присутствии аммиака важно в присутствии аммиака и может быть применим в получении различных аминов, например получения алифатических аминов.
Использование картриджа с никелем Ренея и сухого раствора 2,0М раствора аммиака в метаноле позволяет выйти на стабильно поддерживаемые условия: 80оС и 50 атм при скорости потока 1 мл/мин – в течение 5 минут.
Гидрирование высоко энергетических материалов
Восстановление 2,4-динитроанизола (пример 7). Восстановление 2,4-динитроанизола была выбрана в качестве модельной реакции. Реакционная смесь может поглощать большое количество водорода (6 моль H2 на 1 моль субстрата). При восстановлении двух нитро-групп была использована новая версия настольного реактора непрерывного потока. Максимальная концентрация исходного соединения при полном гидрировании двух нитрогрупп составляет 0,14М. Параметры реакции: 100оC и 100 атм. В результате конверсия составила >99% и выделен продукт чистотой 98%.
Безопасное гидрирование пикриновой кислоты (пример 8, 9). Пикриновой кислота является (2,4,6-тринитрофенол) потенциально взрывоопасной, особенно в сухих условиях. Это требует высокий уровень подачи водорода, что достаточно сложно для селективного восстановления нитрогруппы до аминов при сохранении ароматичности соединения. Были испытаны различные катализаторы в растворе ТГФ (С = 0,01М) при скорости потока: 0,5 мл / мин. При давлении 100 атм и температуре до 100оC было видно четкое различие при смене катализаторов. В то время как 5% Rh/C приводит к полному насыщению ароматического ядра (A) (селективность: >90%); использование никеля Ренея позволяет сохранить ароматическое кольцо (B) при одновременном восстановлении нитрогруппы до аминов (селективность: >90%). Эта процедура обеспечивает возможность безопасного удаления таких взрывчатых веществ полностью превращая их в полезные промежуточные продукты.
ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ
С неподвижным слоем или картриджем на основе гетерогенных проточных реакторов достигается значительный прогресс в деле безопасного гидрирования в лаборатории. Система также может предоставить химикам доступ к более широкому спектру возможностей для синтеза новых соединений.
На основе опыта отечественных и зарубежных лабораторий, применяющих проточные реактора в практике синтеза новых соединений Компания «Центр научно-технического сотрудничества ХимБиобезопасность» разработала и осуществляет промышленных выпуск отечественного аналога картриджей для использования в проточных реакторах гидрирования (H-Cube, H-Cube Pro). Использование при изготовлении картриджей высоко качественных комплектующих и наполнителей, позволило с успехом применять отечественную разработку при решении задач в ряде государственных и коммерческих предприятий России.
ЛИТЕРАТУРА
- Jones, R.; Godorhazy, L.; Varga, N.; Szalay, D.; Urge, L.; Darvas, F. J. Comb. Chem. 2006, 8, 110.
- http://www.thalesnano.com/products/H-Cube Pro
- (a). Reynolds, M. P.; Greenfield, H. Safety aspects of handling heterogeneous hydrogenation catalysts, Catalysis of Organic Reactions Book Series: Chemical Industries: A Series of Reference Books and Textbooks; Malz, R. E. Ed., Catalysis of Organic Reactions Book Series: Chemical Indus-tries: A Series of Reference Books and Textbooks; Marcel Dekker: NY, 1996p. 371-376; 6.
(b). Milazz, S. N. J. Am. Chem. Soc. 1986, 63, 406-406.
- Irfan, M.; Glasnov, N. T.: Kapp. C ChemSusChem, 2011, 12. 300.
- NFPA 45-2011: Standard on Fire Protection for Laboratories Using Chemicals, 2011 Edition. Quincy, MA: National Fire Protection Association.
- Irfan, M.; Petricci, E.; Glasnov, T.N.; Taddei, M.; Kappe, O.C. Eur. J. Org. Chem. 2009, 9, 1327.